A kelták által (i.e. 400-ban) alapított Mediolanumot i. e. 222-ben a rómaiak foglalták el és már ekkor Észak Itália - Verona után - második városának számított. 286-ban Diocletianus császár Rómából egy időre ide helyezte át a Nyugatrómai Birodalom fővárosát, majd ennek bukása után a Lombard Királyság része lett. A középkorban fontos kereskedelmi központ volt kedvező fekvésének (az alpesi hágók közelében, a termékeny Pó-síkságon) köszönhetően. A 15. században a Visconti és Sforza nemesi családok uralkodása alatt Itália egyik legjelentősebb reneszánsz központjává nőtte ki magát. 1859-ig, a solferinói csatáig Milánó és Lombardia a Habsburgok uralma alatt volt (rövidebb megszakításokkal), majd utána az egyesült Olasz Királyság része lett.